替比夫定就像個(gè)淘氣的孩子,只要醫(yī)生看緊一點(diǎn)兒,它就不會(huì)出問題,但是,如果遇到不明內(nèi)里的醫(yī)生或者依從性不好的患者,可能就會(huì)有危險(xiǎn)。 　　 　　2010年7月底,國家藥監(jiān)局(SFDA)一份通告,在數(shù)以百萬計(jì)的乙肝患者中激起不安:他們服用的乙肝抗病毒藥物―替比夫定(商品名:素比伏)和拉米夫定,可能引起罕見的不良反應(yīng)―橫紋肌溶解癥,而這種疾病,嚴(yán)重的話會(huì)導(dǎo)致急性腎衰竭或多種臟器功能衰竭,進(jìn)而危及患者的生命。相比拉米夫定,替比夫定的橫紋肌溶解癥發(fā)生率相對(duì)高一些,所以更為人所擔(dān)心。
　　相比這份遲來的警示通告,是三起有跡可循的死亡病例:2008年12月,年僅18歲的安徽青年李力立,在服用替比夫定10個(gè)多月后,發(fā)生橫紋肌溶解癥而死亡,引發(fā)了一場(chǎng)長達(dá)1年多的官司;而在李力立之前,浙江省就已有兩人,服用替比夫定后出現(xiàn)橫紋肌溶解而死亡。
　　他們的生命已經(jīng)無法挽回。而國家藥監(jiān)局這份通告,卻讓不少乙肝患者心生恐慌:替比夫定與橫紋肌溶解癥之間,有怎樣的關(guān)聯(lián)?這藥還能安全使用嗎?
　　北京地壇醫(yī)院主任醫(yī)師、《藥物不良反應(yīng)雜志》副主編蔡?hào)|,接到許多網(wǎng)民的咨詢。在她看來,這并不意味著替比夫定和拉米夫定的安全性存在問題。
　　“替比夫定確實(shí)是有不良反應(yīng),它就像個(gè)淘氣的孩子。但只要醫(yī)生看緊一點(diǎn)兒,它就不會(huì)出這個(gè)問題了�！辈�?hào)|說,“我們參加研究的醫(yī)生會(huì)督促病人,發(fā)現(xiàn)問題會(huì)及時(shí)處理。所以這個(gè)藥在我手里頭用,它就很安全,但不了解藥物不良反應(yīng)的醫(yī)生或者遇到依從性不好的患者,它就變得不安全了。”
　　
　　乙肝藥物導(dǎo)致肌肉溶解?
　　
　　2006年12月,當(dāng)時(shí)只有16歲的李力立檢查出乙肝,開始在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療。2008年1月31日,李力立根據(jù)醫(yī)生的建議,服用替比夫定,一天一片,治療時(shí)間是一年。
　　替比夫定商品名為“素比伏”,是諾華公司2007年2月在中國新上市的抗乙肝病毒藥物。中國是乙肝大國,約有兩三千萬慢性乙肝患者需要治療,而實(shí)際上估計(jì)至少有500萬人在服用核苷類抗病毒藥物。其中,拉米夫定在中國應(yīng)用已有十余年,服用人數(shù)估計(jì)在200萬以上。替比夫定的抗病毒作用強(qiáng)于拉米夫定,到2009年年底全球已有近10萬患者服用,其中相當(dāng)一部分是中國患者。
　　然而一年不到,2008年11月,李力立開始出現(xiàn)肌肉疼痛、無力等癥狀,當(dāng)年12月8日遵醫(yī)囑停藥,但病情持續(xù)加重。同年12月25日,李立力父母不得不將兒子轉(zhuǎn)至上海瑞金醫(yī)院治療,但為時(shí)已晚。4天后,李立力離世。上海瑞金醫(yī)院給出的死因是:橫紋肌溶解綜合癥導(dǎo)致的多臟器功能衰竭。
　　位于上海的司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所司法鑒定中心出具的鑒定意見書認(rèn)為:“李力立系服用抗乙肝病毒藥物替比夫定所致的肌損害基礎(chǔ)上,改用抗乙肝病毒藥物拉米夫定進(jìn)一步加重其損害,終致廣泛的橫紋肌溶解引起多器官功能衰竭死亡,屬嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)病例。”
　　然而,在當(dāng)時(shí)的“替比夫定說明書”上,并沒有提示橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此,諾華公司給《南都周刊》的回復(fù)中提到,根據(jù)中國有關(guān)法律法規(guī)以及國際慣例,藥品說明書應(yīng)當(dāng)由藥監(jiān)部門予以批準(zhǔn)后才能使用,在大型臨床試驗(yàn)中沒有觀察到橫紋肌溶解,所以是不允許放在說明書里面的。
　　李力立過世6天后,也就是2009年1月4日,諾華變更了藥物說明書,增加了“非常罕見橫紋肌溶解的報(bào)告”字樣。
　　前述司法鑒定意見書同時(shí)認(rèn)為,“安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院對(duì)李力立的醫(yī)療行為存在一定不足,即醫(yī)療過失,屬次要責(zé)任。
　　李力立父母的兩紙?jiān)V狀,分別將兒子生前就診的安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和替比夫定的生產(chǎn)廠家諾華制藥告上了法庭。
　　據(jù)《大河報(bào)》報(bào)道,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院認(rèn)為,替比夫定的說明書上并沒有橫紋肌溶解綜合癥的提示。李力立的死,北京諾華制藥應(yīng)負(fù)更大責(zé)任。最終安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院賠償了李力立父母24萬元,并與李家達(dá)成了和解。
　　李家與諾華則進(jìn)行了一場(chǎng)官司拉鋸戰(zhàn)。記者獲悉,他們?cè)?009年12月14日遞交給北京市昌平區(qū)人民法院的起訴書中認(rèn)為,“諾華公司在藥物說明書上未對(duì)藥物可能引起橫紋肌溶解作出警示,未對(duì)需定期監(jiān)測(cè)肌酸激酶作出警示”。
　　而諾華公司在給媒體的回復(fù)中稱,對(duì)安徽患者家屬遭遇的極大痛苦表示深切同情,因?yàn)榛颊呱�前曾使用過多個(gè)抗病毒藥物,其中包括替比夫定。對(duì)于這個(gè)死亡事件,諾華做了大量的醫(yī)學(xué)調(diào)查和研究工作,得出的結(jié)論是患者的死亡原因非常復(fù)雜,而且患者死亡和服用替比夫定藥物之間并沒有直接的聯(lián)系。
　　雙方各執(zhí)一詞,這場(chǎng)牽涉到制藥業(yè)巨頭的官司引來諸多媒體的關(guān)注,也讓更多的乙肝患者和一線臨床醫(yī)生了解到,服用替比夫定可能引起的橫紋肌溶解癥。正因于此,促使國家藥監(jiān)局于今年7月,通報(bào)了替比夫定和拉米夫定可能引起罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)―橫紋肌溶解。
　　
　　兩例死亡病例
　　
　　今年5月,李家與諾華制藥達(dá)成賠償和解協(xié)議。但是,李力立并不是此藥第一例不良反應(yīng)的受害者。
　　諾華公司給《南都周刊》的回復(fù)稱,2008年10月,諾華公司收到了來自北京的全球首例確診的橫紋肌溶解病例報(bào)告,這位患者經(jīng)過治療后已經(jīng)完全康復(fù)。隨后,諾華公司提出了說明書更新的申請(qǐng)。2009年1月4日,新說明書加入了“罕見橫紋肌溶解”的不良反應(yīng)。
　　實(shí)際上,在諾華公司聲稱的2008年10月首例確診的橫紋肌溶解病例之前,浙江已經(jīng)有兩例服用替比夫定后發(fā)生橫紋肌溶解死亡的病例。
　　不過,諾華公司并不認(rèn)為自己與浙江兩例死亡病例存在關(guān)系。2010年3月,時(shí)任北京諾華制藥有限公司首席科學(xué)官孔賦誠博士接受《合肥晚報(bào)》采訪時(shí)說,諾華公司知道浙江出現(xiàn)的兩例死亡病例,并在第一時(shí)間上報(bào)給了國家藥監(jiān)局。但孔賦誠稱死亡原因不是橫紋肌溶解。
　　《南都周刊》記者在兩篇正式發(fā)表于學(xué)術(shù)刊物上的文章中,卻找到了不一樣的說法。
　　在2010年5月《中國藥物警戒》雜志上,浙江省金華市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心朱瑞銀及其同事,在《替比夫定致橫紋肌溶解死亡1例》文章中稱:2008年7月24日,浙江金華一位19歲男性患者在入院4天后死于橫紋肌溶解導(dǎo)致的多臟器功能衰竭,而患者在最近一年多的時(shí)間使用替比夫定,與發(fā)生橫紋肌溶解的時(shí)間關(guān)聯(lián)性最大。
　　同年7月27日,浙江寧波解放軍第113醫(yī)院也收治了一位服用替比夫定后被診斷為橫紋肌溶解癥的25歲男性患者,該病人在入院后第9天死亡。這例死亡病例被收錄在2010年4月《藥物不良反應(yīng)雜志》上,由解放軍第113醫(yī)院腎臟內(nèi)分泌科醫(yī)生呂飛娟及其同事報(bào)告:患者曾因四肢無力跌倒,被診斷為低鉀性周期性麻痹,治療時(shí)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染。入院前10個(gè)月開始給予替比夫定治療,肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。此次入院前8天,先是改用拉夫米定,入院后停用拉夫米定,但患者終因呼吸困難、循環(huán)衰竭而死亡。
　　
　　真相是否被刻意隱藏?
　　
　　無論是國家藥監(jiān)局、浙江省藥監(jiān)局還是諾華公司,都沒有將這兩例死亡病例向公眾公開。
　　蔡?hào)|告訴記者,她聽說過2008年浙江省的2例死亡病例。“當(dāng)時(shí)通報(bào)的范圍比較小,只是浙江省,也沒有和其他省市共享這個(gè)藥物不良反應(yīng)的信息,而且那會(huì)兒藥廠還有點(diǎn)兒遮遮掩掩的,不太愿意公開信息。像我們這些專門研究不良反應(yīng)的人會(huì)知道,但其他地方的臨床醫(yī)生知道的可能不多。”
　　據(jù)知情人士透露,2008年10月15日,國家藥監(jiān)局曾向各地藥監(jiān)局下發(fā)了《關(guān)于2例素比伏死亡病例保管有關(guān)事宜的通知》,但這并非公開發(fā)布的文件,其具體內(nèi)容至今還不為人所知。
　　而浙江省藥監(jiān)局2008年10月21日的一份內(nèi)部文件也顯示,國家藥監(jiān)局藥物不良反應(yīng)中心,收到了諾華公司報(bào)告的在浙江省境內(nèi)發(fā)生的2例素比伏死亡病例。
　　這份內(nèi)部文件還顯示,浙江省藥監(jiān)局藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查,作出了初步的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),認(rèn)為這兩例患者屬于嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)案例,要求相關(guān)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)和醫(yī)院,高度關(guān)注替比夫定臨床使用的安全性問題,并建議對(duì)正在使用替比夫定的患者,定期進(jìn)行肌酸激酶、血象PH等檢查,若發(fā)生肌肉酸痛的癥狀立刻就診。
　　但這份文件的流傳范圍,僅限于浙江省。據(jù)多家媒體報(bào)道,李力立家的代理律師程林2009年調(diào)查取證時(shí),曾以律師函的形式向浙江省藥監(jiān)局和國家藥監(jiān)局調(diào)閱相關(guān)材料,但均無功而返。律師尚且無法從藥監(jiān)部門獲取相關(guān)的信息,更何況公眾和廣大乙肝患者?
　　熟悉藥物不良反應(yīng)通報(bào)流程的蔡?東表示,藥監(jiān)局發(fā)布藥物不良反應(yīng)通報(bào)通常非常慎重。是藥三分毒,服藥后患者死亡的情況也不少見,但死亡有好多種因素,可能與患者本身疾病有關(guān),在沒有確認(rèn)與藥物有關(guān)之前,不會(huì)貿(mào)然發(fā)通報(bào)。實(shí)際上,以前中國的國家藥監(jiān)局都是跟著國外跑,國外通報(bào)了哪個(gè)藥物,中國也通報(bào)哪個(gè),“這次沒跟著國外跑,國外沒通報(bào),咱們先通報(bào)了”。
　　記者在國家藥監(jiān)局的網(wǎng)站上發(fā)現(xiàn),國家藥監(jiān)局此前向公眾發(fā)布過3次有關(guān)替比夫定和拉米夫定的不良反應(yīng)信息。
　　2008年3月15日發(fā)布的《藥物警戒快訊》中寫明:“歐洲藥品管理局發(fā)布信息,建議在諾華生產(chǎn)的替比夫定說明書中加入新的警告,慢性乙肝患者在使用替比夫定存在發(fā)生周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)�！蓖�年5月5日,國家藥監(jiān)局又一次發(fā)布《藥物警戒快訊》,這一次引用了加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站的消息,稱“替比夫定與干擾素同時(shí)使用可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變”。
　　出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后,一般由患者、醫(yī)生上報(bào)到藥廠或者相關(guān)藥物不良反應(yīng)機(jī)構(gòu)。像諾華公司,有專職機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)藥物上市后不良事件,會(huì)在24小時(shí)以內(nèi)把所有監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)告。而數(shù)據(jù)表明,在向藥監(jiān)部門報(bào)告藥物不良事件方面,諾華確實(shí)做得不錯(cuò),2004年1月1日至2010年4月30日,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收到替比夫定相關(guān)嚴(yán)重病例報(bào)告97例,其中70%來源于生產(chǎn)企業(yè)也就是諾華的報(bào)告。
　　2008年下半年開始,雖然開始陸續(xù)收到國內(nèi)患者有關(guān)替比夫定的不良反應(yīng)報(bào)告,但記者沒有在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站上查到類似的警示,直至2010年7月22日發(fā)布第30期《藥物不良反應(yīng)通告》通報(bào),替比夫定和拉米夫定可能引起罕見的不良反應(yīng)橫紋肌溶解。
　　對(duì)此,李力立一案的代理律師程林說,他正和李力立父母商量是否起訴藥監(jiān)局,“這件事情上責(zé)任最大的是國家藥監(jiān)局,沒有將藥物不良反應(yīng)的信息及時(shí)向社會(huì)公布,也沒有規(guī)定藥物出現(xiàn)未知不良反應(yīng)后應(yīng)該采取什么措施,這涉及人的生死問題,但這方面他們卻沒有做到,這是一種不作為�！�
　　
　　尊重生命換來的經(jīng)驗(yàn)
　　
　　盡管有關(guān)替比夫定可能引起的藥物不良反應(yīng)疑云重重,但多位肝病專家認(rèn)為,這并不意味著替比夫定和拉米夫定的安全性存在問題。國家藥監(jiān)局的新聞發(fā)言人顏江瑛也稱,橫紋肌溶解的不良反應(yīng)在臨床上還是非常罕見的,如能盡早發(fā)現(xiàn)進(jìn)行治療,預(yù)后還是很好的。只有處理不及時(shí),才會(huì)發(fā)展到橫紋肌溶解的地步。
　　蔡?hào)|告訴《南都周刊》記者,拉米夫定是一種既能治療艾滋病,又能治療乙肝的藥物。國內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)顯示,拉米夫定在治療乙肝過程中,只有3例發(fā)生肌病和橫紋肌溶解癥和3例腎損害的報(bào)道,長期使用是非常安全的。而替比夫定是一種治療乙型肝炎很有效的藥物,被美國FDA批準(zhǔn)為妊娠期間安全程度的B類藥物,治療4年肌肉相關(guān)不良事件的發(fā)生率為4%,其中確診為肌病者僅0.9%,而橫紋肌溶解實(shí)屬罕見。
　　蔡?hào)|曾參加替比夫定上市前的臨床試驗(yàn),她向本刊記者證實(shí),在臨床試驗(yàn)中并沒有出現(xiàn)橫紋肌溶解的病例。但醫(yī)生們發(fā)現(xiàn),服用替比夫定的比服用拉米夫定的病人更容易出現(xiàn)血清肌酸激酶(CK)的升高,而這種酶的升高可能與肌肉損傷有關(guān)。但上市后,由于在中國的廣泛應(yīng)用,尤其是聯(lián)合用藥的患者增加,與替比夫定有關(guān)的肌病發(fā)生會(huì)有所增加,甚至導(dǎo)致橫紋肌溶解癥發(fā)生。
　　但參與臨床實(shí)驗(yàn)的醫(yī)生畢竟是少數(shù),多數(shù)臨床醫(yī)生了解藥物不良反應(yīng)的途徑,還是制藥企業(yè)和國家藥監(jiān)局的網(wǎng)站上公開發(fā)布的信息。SFDA給《南都周刊》的回復(fù)稱,廣大醫(yī)務(wù)人員及公眾如需了解藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)信息,可以登錄國家藥監(jiān)局的網(wǎng)站查詢。
　　國內(nèi)最大的乙肝患者論壇“肝膽相照”上,多名曾服用或正服用替比夫定的乙肝患者稱,并沒有得到來自醫(yī)生有關(guān)藥物不良反應(yīng)的提醒,大多是通過說明書和上網(wǎng),了解到替比夫定的不良反應(yīng)信息的。而在沈陽,出于替比夫定安全性不了解,一些患者做出毆打醫(yī)生等過激行為。
　　“它抗病毒比拉米夫定要強(qiáng),價(jià)格又不如恩地卡韋貴,所以上市后許多醫(yī)生愿意用這個(gè)藥,現(xiàn)在藥監(jiān)局一通報(bào),又一下不敢用這個(gè)藥”。在蔡?東看來,在醫(yī)生這個(gè)層面,對(duì)替比夫定的用藥多少有一些混亂。而乙肝患者完全沒有必要因?yàn)樗幈O(jiān)局的通報(bào)過于擔(dān)心,更不要盲目停藥,隨便換藥,這個(gè)藥基本上還是安全的,給患者帶來的好處也明顯高于那些少見甚至罕見不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
　　在北京302醫(yī)院,服用替比夫定或服用會(huì)引起CK升高藥物的,一般建議患者兩個(gè)月查一次CK值。這家醫(yī)院的劉士敬醫(yī)生說,大醫(yī)院可以有這個(gè)條件,但小醫(yī)院根本沒有這個(gè)條件。而且,一些大醫(yī)院即使有條件,也沒有相應(yīng)的要求或制度。
　　李力立就沒有被主治醫(yī)生告知服用替比夫定后應(yīng)該定期隨訪監(jiān)測(cè),在他服藥后長達(dá)10個(gè)多月的時(shí)間內(nèi),從未檢查過CK值。而他就診的安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,是衛(wèi)生部首批三級(jí)甲等醫(yī)院之一,也是安徽省規(guī)模最大的綜合性教學(xué)醫(yī)院。
　　前述浙江的兩例死亡病例出現(xiàn)后,醫(yī)院和地方藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心也發(fā)表論文進(jìn)行了反思。其中,金華那位19歲患者相繼使用拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定三種抗乙肝病毒藥物,卻未對(duì)CK升高等不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)有效的監(jiān)測(cè),最終導(dǎo)致橫紋肌溶解癥發(fā)生。寧波那位25歲患者服用替比夫定前,“醫(yī)院未進(jìn)行CK復(fù)查,也未考慮到患者原有肌病,用藥期間未進(jìn)行CK監(jiān)測(cè)和肌肉癥狀的隨訪,從而導(dǎo)致患者橫紋肌溶解的發(fā)生”。
　　實(shí)際上,在替比夫定上市前的臨床試驗(yàn)中,雖然沒有關(guān)于橫紋肌溶解的病例報(bào)告,但2007年已經(jīng)有公開發(fā)表的英文論文指出,臨床研究顯示,替比夫定引起肌肉癥狀的發(fā)生率為2.35%。替比夫定上市前后,也有多位國內(nèi)外專家提醒,使用替比夫定的患者要注意監(jiān)測(cè)CK水平及肌肉癥狀,出現(xiàn)肌病時(shí)立即停用替比夫定,以及其他可能導(dǎo)致肌病或CK升高的藥物。但遺憾的是,這樣的警示信息在很多醫(yī)院和醫(yī)生那里沒有得到充分的傳播和重視。
　　蔡?東說,“新藥相關(guān)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)是病人的生命和鮮血換來的,我們應(yīng)該尊重病人的生命和鮮血,(無論是藥監(jiān)局還是制藥企業(yè))獲知不良反應(yīng)信息之后,要及時(shí)告訴一線的醫(yī)生,避免以后的病人付出生命的代價(jià)�！�

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