摘要　攻擊行為的發(fā)生具有重要的遺傳學基礎。近年來，隨著分子遺傳學的發(fā)展，對攻擊行為發(fā)生機制的研究已經(jīng)深入到分子水平，COMT基因成為攻擊行為遺傳學研究的候選基因之一，然而以人類為被試的研究結(jié)論尚存在分歧，甚至相互矛盾。通過回顧、梳理既有關(guān)于COMT基因多態(tài)性與個體攻擊行為關(guān)系的研究，剖析了研究結(jié)論尚存在分歧和矛盾的原因，并在此基礎上從SNP標記、被試群體、研究設計、神經(jīng)生物機制等幾個方面展望了未來研究的方向。
　　關(guān)鍵詞　COMT基因多態(tài)性：rs4680；rs6267；攻擊行為
　　分類號　B845
　　
　　攻擊行為的影響因素與發(fā)生機制是攻擊的心理學研究中最為重要的基礎問題。進化論、生理學和人類學的研究表明攻擊行為的個體差異具有重要的遺傳和環(huán)境基礎。一項包含24個攻擊行為的遺傳學研究的元分析研究顯示，遺傳因素可以解釋攻擊行為的50％變異(Miles，&Carey，1997；Rhee，&Waldman，2002)。近年來，隨著分子遺傳學的發(fā)展。對攻擊行為發(fā)生機制的研究已經(jīng)深入到分子水平，COMT基因成為攻擊行為遺傳學研究的候選基因之一。動物試驗研究表明，COMT基因多態(tài)性與攻擊行為顯著關(guān)聯(lián)，雄性COMT基因敲除鼠會表現(xiàn)出高攻擊行為，然而關(guān)于人類的研究結(jié)論尚存在分歧，甚至相互矛盾。本文通過回顧、梳理既有關(guān)于COMT基因多態(tài)性與個體攻擊行為關(guān)系的研究，剖析了研究結(jié)論尚存在分歧和矛盾的原因，并在此基礎上展望了未來研究的方向。
　　
　　1　COMT基因簡介
　　
　　COMT，英文全稱是“catechol-O-methyltrans-ferase”，中文名稱為“兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶”。人類COMT基因位于22號染色體長臂1區(qū)1帶2亞帶(22q 11.2)。該基因有6個外顯子，2個啟動子，2個(多少是重疊的)開放性閱讀框，即663bp和813bp(見圖1)。到目前為止已發(fā)現(xiàn)COMT基因編碼區(qū)至少有8個單核苷酸多態(tài)性變異。COMT基因編碼的是兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶。兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶是兒茶酚胺(包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)的主要代謝酶。兒茶酚胺可以增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外周反應的敏感性，保持覺醒和警覺狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺激動劑增加了動物的攻擊行為(Volavka，2002)。COMT基因能夠改變COMT活性，同一個基因多態(tài)性可以導致酶的活性存在3～4倍的差異(Lotta，Vidgren，Tilgmann，Ulmanen，Melen，Julkunen et al.，1995)。因此，COMT基因成為攻擊行為研究的重要候選基因之一。
　　
　　2　COMT基因多態(tài)性與攻擊行為關(guān)系研究現(xiàn)狀
　　
　　攻擊行為的分子遺傳學研究可分為動物模型和人類研究兩大領域。動物模型研究主要通過改變或敲除某一基因而觀察動物行為的變化。動物實驗的對象通常是小白鼠，因為老鼠的基因組包括30000個蛋白質(zhì)編碼基因，與人類的基因數(shù)量非常相近，而且老鼠與人類基因結(jié)構(gòu)的相似率約為80％(Mouse Genome Sequencing Consortium，2002)。該領域研究發(fā)現(xiàn)，雄性COMT基因敲除鼠表現(xiàn)出了較高的攻擊行為(Gogos，Morgan，Luine，Santha，Ogawa，Pfaff et al.，1998)。盡管這種研究方式日前仍較流行，但是，基因敲除對于自然發(fā)生的攻擊行為的解釋價值較低。
　　人類研究通常是先測定某一心理與行為表型，而后測定與該心理和行為表型的表達相關(guān)的基因。大多數(shù)攻擊行為的人類研究考察了5－羥色胺系統(tǒng)基因，例如5－羥色胺受體基因和MAOA基因與攻擊行為的關(guān)聯(lián)，相比之下，兒茶酚胺相關(guān)基因受到的關(guān)注較少，它在攻擊行為發(fā)展中的調(diào)節(jié)作用只是在近期才引起重視。
　　Volavka等人(2004)曾對COMT基因多態(tài)性與攻擊行為關(guān)系的研究結(jié)論進行了簡要綜述，在參閱該綜述的內(nèi)容以及其他相關(guān)研究報告的基礎上，我們發(fā)現(xiàn)迄今為止，以人類為被試的大多數(shù)研究表明COMT基因多態(tài)性與攻擊行為顯著關(guān)聯(lián)(見表1)。例如，Lachman等(1998)以28名白色種族(包括2名非黑色人種的西班牙人)、具有暴力行為的精神分裂癥或情感性精神障礙患者和27名無暴力行為的患者為被試，考察COMT158密碼子基因型與攻擊的聯(lián)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COMT158密碼子基因型與暴力行為存在顯著關(guān)聯(lián)，其中LL型(低活性)基因攜帶者中64％的屬于暴力組，HH型(高活性)基因攜帶者中80％的屬于非暴力組，等位基因與暴力行為也存在顯著關(guān)聯(lián)，而且COMT基因型、等位基因與暴力行為的關(guān)聯(lián)主要表現(xiàn)在男性群體中，女性群體中二者相關(guān)不顯著。Kim等(2008)以韓國61名攻擊性精神分裂癥患者、104名非攻擊性精神分裂癥患者和415名正常個體為研究對象，考察COMT Vall58Met多態(tài)性與攻擊行為是否存在關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明，雖然總體上COMT Vall58Met多態(tài)性與攻擊性精神分裂癥無顯著關(guān)聯(lián)，但是在攻擊性精神分裂癥患者群體中，Met等位基因(低活性)與攻擊行為顯著關(guān)聯(lián)，Met等位基因攜帶者的言語攻擊得分顯著高于Val／Val純合型基因攜帶者。姜紅燕等(2005)以中國昆明地區(qū)漢族人群中的50例具有攻擊行為的精神分裂癥患者和38例沒有攻擊行為的精神分裂癥患者為研究對象，探討了精神分裂癥攻擊行為與COMT Vall58Met多態(tài)性的聯(lián)系，結(jié)果顯示，低活性等位基因Met與男性精神分裂癥的攻擊性行為顯著關(guān)聯(lián)。
　　
　　然而，也有小部分研究獲得了與上述研究不一致甚至相矛盾的發(fā)現(xiàn)。例如，Jones等(2001)以180名英國和愛爾蘭白色種族精神分裂癥患者和173名對照組個體為研究對象，以揭示COMT基因多態(tài)性是否與精神分裂癥患者的攻擊行為相聯(lián)系，與已有研究不同的是，該研究沒有發(fā)現(xiàn)低活性基因型與攻擊行為顯著關(guān)聯(lián)，而是發(fā)現(xiàn)高活性基因型與攻擊行為密切相關(guān)，具體表現(xiàn)為高活性純合型基因(GG)攜帶者的攻擊得分顯著高于雜合型基因(GA)攜帶者的得分；高活性純合型基因攜帶者在指向他人的攻擊行為上的得分是其他基因型攜帶者的2.07倍(95％CI：1.03～4.15)，而雜合型是其他基因型的0.54倍(95％CI：0.30～1.00)；分性別考察后，該研究發(fā)現(xiàn)男性高活性純合型基因的攻擊行為總分顯著高于其他基因型，但女性基因型與攻擊行為不存在顯著聯(lián)系。Zammit等(2004)以150名英國精神分裂癥患者為被試的研究沒有發(fā)現(xiàn)COMT基因多態(tài)性與攻擊行為存在關(guān)聯(lián)。劉文英等(2008)以中國深圳市109例伴發(fā)暴力行為的精神分裂癥患者和64例未伴發(fā)暴力行為的精神分裂癥患者為研究對象，結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者COMT基因多態(tài)性與暴力攻 擊行為的關(guān)聯(lián)。更有趣的是，Kulikova等(2008)通過對114名女性的研究發(fā)現(xiàn)，Met／Met純合型基因攜帶者的身體攻擊水平最低，而Val／Val純合型基因攜帶者的最高，這與己有大多數(shù)研究結(jié)論截然相反。
　　通過分析上述這些研究的研究方法可以發(fā)現(xiàn)，導致既有研究結(jié)果存在分歧的原因可能有以下幾個：第一，研究對象的種族背景不同。不同種族背景中個體基因型分布的差異可能干擾研究結(jié)果的一致性。例如，在Jones等人(2001)以英國人為被試的研究中，低活性、中等活性與高活性基因型的比例分別為26％、50％和24％，而在姜紅燕等人(2005)以中國漢族人為被試的研究中，上述三種基因型的比例分別為10％、34％和56％。第二，樣本容量不同。這可能導致樣本的代表性存在一定差異，從而影響研究結(jié)果的穩(wěn)定性。譬如，Jones和Zammit等人(Jones，Zammit，Norton，Hamshere，Jones，Milham，et al.，2001)以180名精神分裂癥患者和173名對照組個體為被試的研究發(fā)現(xiàn)，男性高活性純合型基因攜帶者攻擊得分顯著高于雜合型基因攜帶者的得分，但之后他們(Zammit，Jones，Jones，Norton，Sanders，Milham etal.，2004)以150名精神分裂癥患者為被試的研究未發(fā)現(xiàn)COMT基因多態(tài)性與攻擊行為存在顯著關(guān)聯(lián)。第三，被試的男女比例存在差異。有的研究中男女比例大致相等，有的則分布不均衡，有的研究考察了性別對COMT基因多態(tài)性與攻擊行為聯(lián)系的調(diào)節(jié)作用，有的研究則忽略了性別因素的效應。以國內(nèi)的兩項研究為例，姜紅燕等人(2005)的研究中男女的人數(shù)分別為40和48，該研究分性別考察后的結(jié)果顯示，低活性等位基因Met與男性精神分裂癥的攻擊性行為顯著關(guān)聯(lián)。而劉文英等人(2008)的研究中男女人數(shù)分別為104和69，該研究只從總體上考察了COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥患者的攻擊行為的關(guān)聯(lián)，得出了二者無顯著相關(guān)的結(jié)論，并沒有考察性別的調(diào)節(jié)效應。第四，關(guān)于攻擊的界定不～致。仔細閱讀不同研究所使用的測量工具就可以發(fā)現(xiàn)，有的研究測查的是外顯攻擊行為(overt aggressive behavior)，例如Jones和Zammit等(Jones，Zammit，Norton，Hamshere，Jones、Milham，et al.，2001；Zammit，Jones，Jones，Norton，Sanders，Milham et al.，2004)所運用的外顯攻擊行為量表包括言語攻擊行為、對物品的攻擊行為、對自身軀體的攻擊行為和對他人的攻擊行為4種亞類型；有的只是針對他人的身體攻擊行為，如Lachman等的研究(Lachman，Nolan，Mohr，Saito，&Volavka，1998)；另外一些研究考察的則是特質(zhì)性攻擊行為maitaggressive behavior.)，例如Han等的研究(Han，Kee，Min，Lee，Na，Park，et a1.，2006)中的測評工具包括攻擊(如亂發(fā)脾氣、打架、罵人、襲擊他人等)、自我指向的攻擊(包括自我傷害和自殺行為)和反社會行為。
　　
　　3　CoMT基因多態(tài)性影響攻擊行為的神經(jīng)生物機制
　　
　　盡管從COMT基因到行為表型的具體機制尚不清楚，但對于反社會行為有研究者提出了“基因－腦－反社會行為”的模型，即基因引起大腦某些區(qū)域(例如前額皮質(zhì)、扣帶回、杏仁核、海馬、顳葉皮質(zhì)等)結(jié)構(gòu)和功能的改變，這種改變影響個體的認知(如決策、道德判斷)、情感(如同情心、責任感、恐懼反射)和行為(如情緒調(diào)節(jié)、行為抑制)，進而致使個體具有更容易從事反社會行為的傾向。心理社會環(huán)境因素在其中的作用是影響基因的表達。美國國家衛(wèi)生院研究員迪恩?海默(2006)也認為，大腦是基因與行為之間的中介，人類的行為以及主導行為的大腦網(wǎng)絡是由許多基因經(jīng)由發(fā)育和環(huán)境錯綜復雜的巧妙結(jié)合而形成產(chǎn)生的。
　　Egan等人(2003)利用fMRI對COMT基因型與前額葉生理活動之間的關(guān)系進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Met等位基因攜帶者的前額葉皮層的電生理反應更為明顯。Han等人(2006)研究發(fā)現(xiàn)，與HH純合型基因攜帶者相比，COMT基因Vall58Met位點HL和LL型攜帶者的注意和錯覺得分較高：L等位基因攜帶者的注意和錯覺得分高于H等位基因攜帶者。最新的研究也揭示(Honea，Verchinski，Pezawas，Kolachana，Callicott，Mattay，et al.，2009)，COMT基因rs4680與rs2097603位點對正常群體被試大腦海馬和背側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域的灰質(zhì)含量具有顯著交互作用。
　　綜合上述研究發(fā)現(xiàn)我們推斷，COMT基因與攻擊行為之間也可能存在“基因－腦－行為”的作用機制。以COMT基因Vall58Met位點為例，該位點基因型表現(xiàn)為ValWal、ValkMet和Met,Met三種，三種基因型編碼的COMT表達的活性依次降低。COMT是多巴胺的主要代謝酶，其活性會影響腦內(nèi)多巴胺的含量，活性越高，腦內(nèi)多巴胺的含量越低。由此推知，在Vall58Met位點Val＼Val基因型攜帶者腦內(nèi)的多巴胺含量最低，Vat＼Met型的次之，MetWle型的最高。對于人類而言，中樞系統(tǒng)的多巴胺在前額皮質(zhì)“執(zhí)行功能”(包括工作記憶、反應抑制、計劃、注意、知覺組織、判斷、決策和自我監(jiān)控等)的調(diào)節(jié)中起主要作用。因此，COMT基因Vall58Met多態(tài)性應該與個體的前額皮質(zhì)執(zhí)行功能密切相關(guān)。新近的一些研究證明了這一點。例如Colzato等人(2010)研究發(fā)現(xiàn)，Met等位基因攜帶者(val／Met型和Met／Met型)在任務轉(zhuǎn)換作業(yè)中(task-switchingperformance)花費的時間較長，認知靈活性較低，Val／Val純合型基因攜帶者的靈活性則較高。來自心理學領域的研究顯示(劉新學，2008)，執(zhí)行功能在攻擊行為的發(fā)生中扮演重要的角色，低水平的執(zhí)行功能與攻擊行為密切相關(guān)。由此推知，COMT基因多態(tài)性影響攻擊行為的神經(jīng)生物機制可能是COMT基因多態(tài)性使大腦局部特別是前額皮質(zhì)區(qū)域多巴胺含量改變，從而影響個體對外界刺激的注意轉(zhuǎn)移靈活性、認知靈活性等執(zhí)行功能，繼而改變了個體對環(huán)境刺激做出攻擊性反應的閾限。
　　
　　4　研究不足與展望
　　
　　現(xiàn)有關(guān)于COMT基因與攻擊行為關(guān)系的研究提供了有價值的參考和啟示，但這些研究也存在一些有待彌補的不足：
　　(1)Vall58Met(rs4680)是備受研究者關(guān)注的指標，而關(guān)于其他基因指標與攻擊行為關(guān)聯(lián)的研究較為匱乏。近期研究顯示COMT的功能并非僅限于Val／Met位點，盡管白種和非裔美國人在 rs6267位點的基因全部為絲氨酸等位基因，但在韓國和日本人口中，存在第二個功能丙氨酸(低活性上一絲氨酸(高活性)多態(tài)性(rs6267)(Lee，Joo，Kim，Chung，Kim，Lee et al.，2005)，中國人口中，rs6267多態(tài)性表現(xiàn)為G和T兩種等位基因，以及1／1(野生純合型)、1／2(雜合型)與2／2(突變純合型)三種基因型(王彥，2009)。rs6267位于COMT基因外顯子4區(qū)，又稱Ala22／72Ser多態(tài)性，有研究發(fā)現(xiàn)rs6267多態(tài)性與精神分裂癥顯著關(guān)聯(lián)，Ser等位基因是精神分裂癥的危險基因(Lee，Joo，Kim，Chung，Kim，Lee et al.，2005)，但目前尚未見到關(guān)于rs6267多態(tài)性與攻擊行為關(guān)系的報告。
　　(2)研究對象主要為成年精神分裂癥患者、雙相障礙患者或ADHD兒童，鮮有研究關(guān)注正常群體兒童青少年中COMT基因多態(tài)性與攻擊行為的關(guān)聯(lián)。攻擊行為是正常兒童青少年中較普遍的一種外化問題行為，對兒童青少年的發(fā)展具有短期和長期的消極影響，因此，有必要在這一群體中開展攻擊行為的遺傳學基礎研究，包括COMT基因多態(tài)性與攻擊行為的關(guān)系。此外，已有研究表明COMT基因與雙相情感障礙、精神分裂癥和強迫癥等均可能存在關(guān)聯(lián)，故共病情況可能影響關(guān)聯(lián)分析結(jié)果(鄒政，李春波，方芳，汪棟祥，吳文源，江三多，2005)，而且，精神分裂癥常伴發(fā)攻擊行為，所以以精神病患者為研究對象所揭示的COMT基因多態(tài)性與攻擊行為的關(guān)系很可能反映的是COMT基因多態(tài)性與某種或某幾種精神疾病的關(guān)系，因而，以正常群體個體為被試考察COMT基因多態(tài)性與攻擊行為的關(guān)系就顯得尤為必要。
　　(3)絕大多數(shù)研究仍停留在分析單一基因或某一多態(tài)性位點對攻擊行為影響的層面上，鮮有研究能夠深入揭示更復雜的作用機制，例如，COMT基因是如何與其他基因相互作用影響個體攻擊行為的，它是如何與環(huán)境因素相互作用影響個體攻擊行為的等。
　　神經(jīng)遞質(zhì)之間的功能關(guān)系十分復雜，一種遞質(zhì)功能紊亂可能引起另外一種或幾種遞質(zhì)的功能失衡，從而導致一定的病理生理現(xiàn)象。因此，可以假定各種神經(jīng)遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運和代謝酶的相關(guān)基因(例如COMT基因和MAOA基因)之間也可能對個體的攻擊行為存在某種形式的交互作用。有研究報道(chotai，Serretti&Lorenzi，2005)，TPH基因與5－HTTLPR基因?qū)�精神分裂癥具有顯著交互作用，5－HTTLPR基因與精神分裂癥的聯(lián)系取決于TPH基因的類型，當TPH基因型是AA型時，隨著5－HTTLPR短等位基因數(shù)目的增加，精神分裂癥患者的錯覺、混亂和消極癥狀得分逐漸下降，而當TPH基因型是AC型時，隨著5－HTTLPR短等位基因數(shù)目的增加，患者的得分逐漸上升。Caspi等人(2002)通過對新西蘭的499名男童長達23年的追蹤研究首次發(fā)現(xiàn)了基因與環(huán)境對個體反社會行為的交互作用，那些幼時受到虐待并且攜帶低活性MAOA基因型的兒童的反社會行為，幾乎是那些幼時受虐待但攜帶高活性MAOA基因型兒童的兩倍。然而，目前有關(guān)COMT基因與環(huán)境因素、COMT與其他基因是如何共同作用于個體攻擊行為的研究極為匱乏。這可能也是導致現(xiàn)有研究結(jié)論存在分歧的重要原因之一。因為不同的研究中被試的環(huán)境經(jīng)歷和在其他位點的基因型分布可能存在顯著差異。
　　目前考察COMT單基因效應的研究幾乎占到了既有研究的95％，但是基于單基因效應的微弱性，特別是像COMT基因這種可能參與多種精神疾病，異常行為的發(fā)生的基因，研究者越來越認識到考察各種神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因之間的交互作用以及基因與環(huán)境的交互作用的必要性，采用多基因以及基因一環(huán)境設計的研究將成為一種發(fā)展趨勢。
　　(4)有關(guān)COMT基因?qū)�攻擊行為影響的穩(wěn)定性的研究較罕見。定量行為遺傳學的研究表明，個體的許多心理與行為特征具有一定的遺傳力，而且遺傳與環(huán)境的相對影響力會隨研究對象年齡的增長而變化。例如，對于反社會人格障礙而言，遺傳的影響隨年齡增長而上升(青少年期遺傳力為0.10，成年期0.40)，共享環(huán)境的影響則從青少年期的0.40降至成年時的0.10。(Plomin，DeFries，McClearn & McGuffin，2007)。發(fā)展遺傳學(developmentai genetics)，是定量行為遺傳學研究的分支之一，研究基因效應如何隨著發(fā)展而展開是行為遺傳學研究的主要發(fā)展趨勢。因而，有必要考察COMT基因?qū)�攻擊行為的影響是如何隨著個體年齡階段的變化而變化，或者說考察COMT基因?qū)�攻擊行為影響的穩(wěn)定性，然而，迄今該領域的研究幾乎空白。
　　此外，目前有關(guān)COMT基因與攻擊行為聯(lián)系的神經(jīng)生物機制尚不清楚，也很少有研究者涉足該領域，該任務的完成需要發(fā)展心理學、分子遺傳學與腦成像科學領域研究者的通力合作。
　　
　　5　小結(jié)
　　
　　概言之，COMT基因多態(tài)性與攻擊行為的關(guān)系是當前攻擊行為遺傳基礎研究的熱點之一，且尚無定論，研究者還需要采用多種基因指標、在具有不同成長背景的、不同被試群體中繼續(xù)考察二者的聯(lián)系、作用機制及其發(fā)展變化。

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