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實驗室常用純化方法薈萃

發(fā)布時間:2020-08-29 來源: 心得體會 點擊:

 寫在起始:鑒于有些新入行做原料藥的同學對化合物的純化方法了解的較少,研究過程中不知該如何純化目標產(chǎn)品,故根據(jù)個人幾年工作經(jīng)歷,對實驗室中接觸到的常用純化方法進行小小的總結(jié) 實驗室中常用的純化手段

 做新藥仿制藥研發(fā)過程中工藝占很大比重,做工藝較多的同學們都會遇到這樣的問題,我好不容易把產(chǎn)品合成出來了,結(jié)果純度達不到要求,一個純化占據(jù)了大部分的研發(fā)時間,面對主管領(lǐng)導期盼的雙眼、猙獰的面孔,恨不得能化身超體中的女神斯嘉麗進入分子位面用手抓出雜質(zhì)扔進垃圾堆。

  說正事,常用的純化主要分為重結(jié)晶純化及其它純化;其它純化包含的內(nèi)容比較多,比如打漿、過柱、吸附等。

  1. 實驗室主要重結(jié)晶純化操作 先說說重結(jié)晶,重結(jié)晶一般操作為冷卻結(jié)晶、溶析結(jié)晶(也叫反溶劑結(jié)晶)、蒸發(fā)結(jié)晶、熔融結(jié)晶等,前兩種屬于溶液結(jié)晶的內(nèi)容,而熔融結(jié)晶主要在分離異構(gòu)體等文獻中較多,可憐我就知道手性拆分,到現(xiàn)在還沒接觸過熔融結(jié)晶。

  1.1 冷卻結(jié)晶:將待純化產(chǎn)品加入某一溶劑中加熱至溶清后再降溫析晶的過程稱為冷卻結(jié)晶。

 常說的冷卻重結(jié)晶一般操作為將粗品與適當?shù)娜軇┘訜嶂寥芙,趁熱過濾(如不需要除機械雜質(zhì)則該步略去),降溫析晶,過濾干燥。冷卻結(jié)晶應

 該是大家使用最多的了,這一條中包含溶劑選擇的原則相信同學們接觸的也最多,我就少水點字數(shù)吧。

 選擇適宜的溶劑是重結(jié)晶的關(guān)鍵之一,適宜的試劑應符合下述條件:

。1)與被提純的化合物不起化學作用(這句是廢話)。

。2)化合物應易溶于熱溶劑中,而在冷溶劑中幾乎不溶;反向也有,沒接觸過。

。3)對雜質(zhì)的溶解度應很大或很小。

。4)能得到較好的晶體,當然無定型也有,有時還得多加個轉(zhuǎn)晶型過程。

。5)溶劑的沸點適中。過低則溶解度改變不大,難分離,操作也困難;過高則溶劑不易除去造成溶劑殘留超標。

。6)單一溶劑優(yōu)先,三類溶劑優(yōu)先,操作安全優(yōu)先(避免低閃點溶劑)。

  在選擇溶劑時應根據(jù)“相似相溶”的一般原理。溶質(zhì)往往易溶于其結(jié)構(gòu)相似的溶劑中。一般來說,極性的溶劑溶解極性的固體,非極性的溶劑溶解非極性的固體。在實驗中往往要通過很多次實驗才能確定使用哪一種溶劑(好像也是廢話)。

  一句話,重結(jié)晶溶劑的選擇一般原則是對粗產(chǎn)品的熱溶解度大,冷溶解度小,對雜質(zhì)溶解性冷熱都大或者冷熱都小,產(chǎn)品在重結(jié)晶溫度下穩(wěn)定性要

 好;溶劑的沸點不宜過高或過低,主要利用產(chǎn)品與雜質(zhì)在不同溶劑中溶解度的差異選擇目標溶劑。

 1.2 反溶劑結(jié)晶:將待純化產(chǎn)品 用某一良溶劑溶解,再向其中加入不良溶劑析出產(chǎn)品的過程。

 反溶劑結(jié)晶也稱作抽提結(jié)晶,多用于制藥行業(yè)。反溶劑結(jié)晶法是將良溶劑(也稱為正溶劑)與不良溶劑(即反溶劑)結(jié)合使用,通過添加不良溶劑降低待結(jié)晶物在溶劑中的溶解度達到析晶純化的目的。

 反溶劑結(jié)晶有兩個原則:①正反溶劑要相溶,②待重結(jié)晶物溶于正溶劑,不溶于或微溶于不良溶劑。

  反溶劑結(jié)晶說起來簡單輕松,但實際操作起來也挺復雜,一是正反溶劑的選擇要經(jīng)過大量篩選;二是正反溶劑的用量,良溶劑不能太多不然產(chǎn)品損失大,不良溶劑的量也很頭疼,加多了沒純化效果,加少了損失又太大,還是要多做用量篩選。

  1.3 蒸發(fā)結(jié)晶:將待純化產(chǎn)品溶解后自然揮發(fā)或蒸除大部分溶劑以析出產(chǎn)品的過程。

 說到蒸發(fā)結(jié)晶,不得不提起一段悲傷的回憶,當年組長讓我把化合物溶了旋蒸純化下,當時我是一臉的呆傻,這特么咋純化,然后糾結(jié)了半天問組長咋做(為啥糾結(jié)?我覺得組長太丑),組長直接發(fā)過來十幾篇結(jié)晶文獻讓我仔細看,完了還特么抽查學習成果- -!

 說正事,蒸發(fā)結(jié)晶一般是待純化物溶了后通過旋蒸或常壓蒸餾去除大部分溶劑,過程中會優(yōu)先析出純度較高的產(chǎn)品,待剩余溶劑較少后直接抽濾,大部分雜質(zhì)會隨著母液一起分離。另外晶型研究中可用于單晶培養(yǎng)、無定型晶種制備等,就是把化合物溶清過濾后靜置緩慢揮發(fā)。

 2. 常用其他純化操作 2.1 打漿純化

 這個沒什么說的,就是找到利用雜質(zhì)和產(chǎn)品在某一溶劑中溶解度的不同進行打漿除雜,打漿操作一般以去除液體反應殘留物料或難干燥溶劑較多。

  2.2 柱層析純化

 上面還說有一把 40 米大刀呢,這會兒又提到柱層析了,不過我臉皮厚,盡管批評我吧!

  說實話,做新藥及仿制藥滿打滿算四年多了,原料藥工藝中需要過柱的只見過一次,唯一的那個項目也僅是過快速柱除雜的思路。不能否認柱層析的純化效果,但是原料藥項目如果使用柱層析純化會消耗大量溶劑產(chǎn)生大量的廢液,其生產(chǎn)成本太高。所以研究階段應盡量避免柱層析,實在繞不過去最好能改用過快速柱法純化。

 2.3 成鹽及解離、更改鹽形式純化

  將待純化產(chǎn)品在溶解狀態(tài)下成鹽后再解離,或改變產(chǎn)品鹽基用以去除大部分雜質(zhì)的操作。

  這一條手性拆分用的應該是最多的了。由于鹽形式的變化會顯著影響溶解度,因此這是另一種有用的結(jié)晶技術(shù)。舉例來說,目標化合物可能在所選溶劑中溶解度低。但成鹽后,它的溶解度顯著變大并能完全溶解。冷卻和反溶劑結(jié)晶都可以得到純的目標化合物的鹽。另一種情況是,目標化合物能溶解在所選溶劑中,而成鹽后在此溶劑中的溶解度低。

  2.4 酸堿析晶純化

 將待純化產(chǎn)品調(diào)酸堿后溶于水中,再反向調(diào) PH 析出產(chǎn)品的過程。該方法對于易溶于水的雜質(zhì)去除效果極佳。

 2.5 活性炭或硅膠或硅藻土吸附純化

 活性炭吸附、硅膠吸附除雜主要操作為將待純化產(chǎn)品在某一溶劑中加熱溶清后再加活性炭或硅膠,攪拌一定時間后趁熱過濾,母液降溫析晶即可。其中活性炭及硅膠的添加量一般是 1-5%。該純化法能去除吸附性較好的雜

 質(zhì),還能順便脫個色。當然,如果硅膠或活性炭對產(chǎn)品的吸附性也很好,那收率就會降低好多。

 硅藻土其主要成分與硅膠類似,常用于溶清待純化產(chǎn)品抽濾前的鋪墊。一般的操作為將待純化產(chǎn)品溶清后,將硅藻土或硅膠鋪墊于漏斗上再進行抽濾,其實說白了就是一個過快速短柱的辦法,該方法對大極性雜質(zhì)及鈀等重金屬的去除效果較好,至于其它雜質(zhì)那得看它心情了。

  2.6 制備分離(正反相制備或 HPLC 制備)

 制備分離一般是利用液相收集特定峰,常用于雜質(zhì)研究過程。

 這一條絕對是合成人員的最愛了,雜質(zhì)研究過程中因為分離及合成的雜質(zhì)量都比較少,要將雜質(zhì)提純最好的方法莫過于制備分離了,樣品送給分析人員然后坐等雜質(zhì)分離收集好豈不美滋滋。條件好的公司一般都會配備,沒條件的?那只能手動過小柱子了。

 2.7 薄層色譜分離 一句話,刮小板或刮大板(你懂的),一般在雜質(zhì)研究及制備中常用,畢竟一塊大板最多也就涂 20mg 待分離產(chǎn)品。

 2.8 蒸餾和精餾操作 蒸餾是一種分離液體混合物的方法;精餾是多次簡單蒸餾的組合。精餾是蒸餾的一部分,一般用于幾個組分的分離,主要是異構(gòu)體分離。其實吧可以簡單點理解,有回流操作的蒸餾是精餾,沒有回流的只是蒸餾。

 說到蒸餾,真的是比過柱子純化效果還好,可惜局限性太大。常用于油狀中間體的純化。

 2.8 干燥(鼓風、真空、凍干)

 沒錯,干燥也是純化的一種手段,有效的干燥方式能將溶劑殘留控制在標準范圍內(nèi),比較難以去除的溶劑如甲苯、乙腈等,其質(zhì)量標準中限度都很低,烘干方式、溫度、時長等都會對去除效果有很大影響,所以對干燥條件的考察也很重要。這段是水字數(shù)的,可以略過。什么?你說我為啥不寫前面?我才不告訴你!

 寫在結(jié)尾:

 由于筆者水平有限,經(jīng)驗不足,寫的很粗略淺顯,歡迎大家來微信藥事縱橫合成群交流探討。

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