摘要　已經(jīng)鞏固的長時記憶在激活后會經(jīng)歷一段易變而敏感的階段后重新穩(wěn)定下來，在此過程中，原有的記憶可以被修飾，加強，改變甚至消除，這個過程稱為再鞏固。記憶再鞏固的研究意義在于它不僅擴展了人們對記憶本質(zhì)的認識，而且對于臨床治療病理性記憶具有重大的現(xiàn)實意義。本文從行為學層面介紹了記憶的強度、記憶保持時間以及記憶激活方式對不回憶記憶再鞏固模型的影響。并從蛋白質(zhì)合成、基因水平、轉(zhuǎn)錄因子等方面簡要介紹了再鞏固的神經(jīng)生物學機制的研究脈絡。再鞏固現(xiàn)象的研究不僅為治療創(chuàng)傷性病理記憶提供了理論支持，并且為臨床治療藥物成癮相關(guān)病理記憶提供了新視角。
　　關(guān)鍵詞　記憶；鞏固；再鞏固
　　分類號　B845；Q426
　　
　　人類對事件、人物、地點、食物、動機行為及情緒的記憶有著重要的適應意義。此外，記憶還在塑造人格和個性方面發(fā)揮著獨特的作用。對于記憶現(xiàn)象的研究一直是哲學、心理學、分子生物學和神經(jīng)科學領(lǐng)域的熱點。
　　新獲得的長時記憶需要鞏固(consolidation)過程才能穩(wěn)定下來，傳統(tǒng)的鞏固理論認為：長時記憶的鞏固只需發(fā)生一次便可以穩(wěn)定下來。實際上穩(wěn)定的記憶需要多次鞏固過程才能形成。Misanin(1968)在實驗中首先觀察到了記憶的再鞏固現(xiàn)象(reconsolidation)，即記憶的激活(retrieval)導致原有鞏固的記憶進入一段不穩(wěn)定的時期，需要特殊的過程來恢復到穩(wěn)定的狀態(tài)。這與其他新習得的記憶所要經(jīng)歷的從不穩(wěn)定到穩(wěn)定狀態(tài)的記憶過程相似。這個過程伴有蛋白合成，而且激活原有記憶后，很容易受到干擾(比如：電擊休克、藥物等)，最終導致原有記憶的改變，甚至可能被消除。再鞏固的研究已經(jīng)擴展到了許多的物種和記憶類型上。從無脊椎動物到脊椎動物，從簡單學習到復雜學習，從厭惡學習到獎賞學習等實驗中都觀察到了再鞏固現(xiàn)象。(Anokhin，Tiunova，&Rose，2002；Dudai，2004；Eisenberg，Kobilo，Berman，&Dudai，2003；Milekic，Brown，Castellini，&Alberini，2006Nader,Sehafe，&LeDoux，2000；Walker,Brakerfield，Hobson，&Stiekgold，2003)。研究證明了記憶激活后的再鞏固過程對于維持長時記憶非常關(guān)鍵。再鞏固理論挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)記憶鞏固理論的觀點。在過去的40年間，圍繞再鞏固現(xiàn)象的爭論一直沒有停息。再鞏固究竟是記憶鞏固的簡單重演還是完全區(qū)別于記憶鞏固的過程?它引起人們關(guān)注的原因又在何處呢?
　　在病理性記憶(恐懼記憶、藥物成癮相關(guān)記憶等)的形成過程中施加人為干預是不現(xiàn)實的，臨床上只能對已經(jīng)形成的病理性記憶實施干預。以藥物成癮相關(guān)記憶為例：目前治療藥物成癮采取的是線索暴露的消退療法。由于這種治療方法無法將病理記憶痕跡徹底的消除，因此治療效果不甚理想。很多成癮者經(jīng)過戒毒治療之后，在成癮相關(guān)線索，如：用藥場所、環(huán)境及物品等的誘發(fā)下又表現(xiàn)出強烈的覓藥動機，從而導致復吸率居高不下的現(xiàn)象。再鞏固理論的提出為臨床上治療病理性的記憶提供了可能。原有相關(guān)病理記憶激活后，會進入不穩(wěn)定的階段，這也正是臨床進行治療的有利時機，此時施加的干預可以改變或者徹底消除原有病理性的記憶痕跡，這就是再鞏固現(xiàn)象吸引人的根本所在。而且面臨床上利用干預恐懼記憶再鞏固治療PTSD(創(chuàng)傷后應激障礙)的病人已取得了成功。來自動物實驗的證據(jù)顯示，通過干預成癮相關(guān)記憶再鞏固，可以顯著的降低大鼠覓藥行為的發(fā)生。總之，不論是從深入了解記憶現(xiàn)象本質(zhì)的方面還是從臨床治療病理性記憶的應用前景方面，再鞏固的研究都是值得我們關(guān)注的。
　　本文從再鞏固研究的方法、再鞏固現(xiàn)象相關(guān)的分子機制方面綜述目前再鞏固現(xiàn)象的生物學機制研究進展。
　　
　　1　再鞏固的研究現(xiàn)狀
　　
　　1.1　再鞏固的行為學研究方法
　　再鞏固是個復雜的過程，如果用實驗學手段來重現(xiàn)再鞏固現(xiàn)象或者其特定的分子機制，首要條件就是將記憶進行鞏固，就是說動物要經(jīng)過條件化訓練過程形成病理性記憶(如恐懼記憶、藥物成癮相關(guān)記憶)；然后將原有病理記憶的有效激活(retrieval)后立即施加各種形式的干預措施(如注射干預性藥物等)，最終觀察到記憶的修飾結(jié)果。再鞏固研究的初期，其行為學模型大都集中在負性情緒相關(guān)的動物模型，如：聽覺恐懼、抑制性躲避實驗、條件性味覺厭惡等。但近年來隨著研究的不斷深入，獎賞性學習動物模型也被引入到再鞏固的研究中。其中最具代表性的就是條件位置偏愛模型(conditioned place preference；CPP)。常見的CPP模型有：成癮藥物(嗎啡、可卡因)CPP模型、食物CPP模型，等。其中，再鞏固的模型研究中最關(guān)鍵的步驟就是實現(xiàn)記憶的激活和所施加的干預措施的有效性。
　　1.1.1　記憶的激活
　　將原有的記憶完全激活是施加有效干預措施的前提。如果原有記憶沒有被激活或者僅部分被激活，那么之后施加的任何的干預措施將是無效的。再鞏固模型的行為學研究中所應用的激活記憶的方式主要有以下兩種：①單獨呈現(xiàn)條件刺激(conditionedstimulus；CS)和②條件刺激和非條件刺激(unconditioned stimulus；US)同時呈現(xiàn)。 對于第一種方式，單獨呈現(xiàn)條件刺激(CS)這類實驗模型中，記憶的激活方式就是單純的呈現(xiàn)給動物條件刺激(cs)。以巴甫洛夫的經(jīng)典條件恐懼再鞏固模型為例：在訓練階段將CS(聲音或者情景)和非條件刺激(US，如足部的電擊)進行匹配訓練(通常需要進行1-2次匹配)。再鞏固的記憶激活過程中只呈現(xiàn)條件性刺激(cs)，并在記憶激活后立即給予藥物干預。藥物干預24小時后，進行行為學測試。測試中將觀察動物在短暫給予cs后所以引起的行為反應(如，呆滯)，然后與未施加藥物干預的對照組動物比較行為反應的發(fā)生率。如果藥物干預組動物行為反應的發(fā)生率顯著降低，并且在之后的兩次記憶保持測試中(每次間隔7天)都沒有改變，那么說明干預措施有效的干預了恐懼記憶的再鞏固。
　　而對于第二種方式，條件刺激和非條件刺激(CS+US)同時呈現(xiàn)的記憶激活方式是藥物成癮記憶再鞏固所特有的。以嗎啡CPP再鞏固模型為例：動物經(jīng)過非條件性刺激(US：嗎啡)與條件刺激(cs：特定的情景)的匹配訓練，會對伴藥側(cè)環(huán)境產(chǎn)生位置偏愛。只有在藥物干預前采用同時呈現(xiàn)CS和US記憶激活方式的動物，在24小時之后的行為學測試中才會表現(xiàn)出對原有伴藥環(huán)境的偏愛值較對照組動物顯著下降，并且這種對原有記憶的干預效果可以保持數(shù)周。而僅采用呈現(xiàn)CS方式進行記憶激活的動物，所施加的干預措施是無效的。由此可見，對藥物成癮相關(guān)記憶來說：非條件刺激(嗎啡)和條件刺激(伴藥情景)同時呈現(xiàn)，最大限度的重現(xiàn)了 記憶形成的過程，是最有效激活方式；而只單純地呈現(xiàn)條件刺激，原有的記憶沒有被完全激活。雖然這兩種記憶激活方式的機制還不明了，但在一定程度上可以提示：正性和負性記憶在再鞏固的神經(jīng)機制上存在著差別。
　　1.1.2　干預記憶的手段
　　記憶鞏固過程中所涉及的分子和腦區(qū)機制已經(jīng)相對明了。因此，在再鞏固的研究之初，不少研究者把驗證記憶鞏固和再鞏固這兩者之間是否存在共同的分子和腦機制作為研究的切入點。常用的干預措施往往局限在一些可以干預鞏固的藥物，如：蛋白合成抑制劑。目前，干預記憶的手段也不盡相同：有的通過失活單條細胞信號轉(zhuǎn)導通路驗證；有的干擾單個基因表達來驗證特定分子的作用；有的則專注于特定核團的研究(Valjent，Corbille，Bertran，Gonzalez，Herve，&Girault，2006；Yim，Momes，&Ferreira，2006)等。記憶在激活后的有限時間內(nèi)是不穩(wěn)定的，因此干預措施一般在記憶激活后立即給予，如病毒載體介導的基因表達會在記憶激活前給予，以確保其在藥效高峰的時候發(fā)揮干擾作用。
　　記憶激活后，干預措施對記憶的損害作用所持續(xù)的時間是再鞏固理論的重要問題。如果記憶的損害維持的時間很短(通常小于一周)就出現(xiàn)記憶自發(fā)性恢復現(xiàn)象，說明原有的記憶沒有消失，只是沒有被激活。如果記憶損害可以維持較長的時間(通常持續(xù)14天，甚至可以長達到21天)，沒有出現(xiàn)記憶自發(fā)性恢復，則可以說明原有的記憶痕跡已經(jīng)被徹底消除(Lattal&Abel，2006)。
　　
　　1.2　記憶的鞏固與再鞏固
　　再鞏固究竟是記憶鞏固的簡單重復還是一個獨立的過程，這個問題是目前再鞏固研究的重點。研究結(jié)果顯示：再鞏固不是鞏固的簡單重復，兩者雖然在機制上存在一定程度的重疊，但是，再鞏固是區(qū)別于鞏固的獨立過程，它有著區(qū)別于鞏固神經(jīng)機制。
　　再鞏固區(qū)別于鞏固的神經(jīng)機制主要體現(xiàn)在，參與再鞏固的核團和分子存在特異性，即有的核團參與再鞏固的過程而不參與鞏固的過程，有的核團雖然同時參與兩個過程但是又有著分子機制上的差異。Silva和其同事利用小雞被動躲避的實驗證明了在訓練后和記憶激活后，腦內(nèi)的蛋白質(zhì)合成、糖基化水平以及C-los的活性都存在腦區(qū)間差別，主要集中在中間腹內(nèi)側(cè)上紋狀體腹核和旁嗅球兩個核團(SiNa，2004)。味覺厭惡任務中，杏仁核選擇性的參與鞏固而不參與再鞏固(Bahar,Dorfman，&Dudai，2004)。前額葉皮層和基底外側(cè)杏仁核內(nèi)的C-los在氣味獎賞相關(guān)記憶鞏固過程中表達增強，而在記憶激活后的再鞏固過程中C-los的強表達卻出現(xiàn)在韁核(Tronel&Sara，2002)。在情景恐懼模型中發(fā)現(xiàn)海馬中轉(zhuǎn)錄因子ZIF268(zinc finger268)和BDNF(brain-derived neurotrophic factor)出現(xiàn)雙分離現(xiàn)象。即前者選擇性的參與再鞏固過程，而后者只參與鞏固過程(Lee，Everitt，&Thomas，2004)。
　　再鞏固和鞏固之間也存在一定的相似性，某些分子機制有著部分重疊：在條件恐懼記憶的鞏固和再鞏固中，外側(cè)杏仁核都伴有新蛋白合成(Dudai，2004)。抑制BLA內(nèi)的蛋白激酶A的活性將會干擾條件性味覺厭惡記憶的鞏固和再鞏固過程(Koh&Bemstein，2003)。敲除Z／F268將會破壞物體認知記憶的鞏固和再鞏固(Bozeon，Davis，&Laroche，2002)。這種機制重疊的可能原因是兩者都參與了記憶的形成和維持的共同機制～長時程突觸可塑性(Long-term synapfic plasticity)。
　　
　　1.3　再鞏固和消退
　　長時記憶激活后會誘發(fā)兩個潛在分離的過程：再鞏固和消退。消退(extinction)通�？醋魇且环N新的學習，原來形成的CS-US的鏈接被新形成的CS，無US(即在呈現(xiàn)條件性刺激的同時不再里現(xiàn)原有匹配的非條件刺激)鏈接所取代。消退使激活的原有記憶趨于衰退；而再鞏固是記憶的重新儲存，它使激活的記憶趨于穩(wěn)定。激活后記憶的表達取決于究竟是哪一種記憶表現(xiàn)形式占據(jù)主導地位。
　　消退和再鞏固在行為誘發(fā)程序上存在差別：短時間的條件性刺激呈現(xiàn)(CS)可以誘發(fā)記憶的再鞏固，而長時間的條件性刺激呈現(xiàn)則會誘發(fā)記憶的消退(Pedreira&Maldonado，2003)。再鞏固和消退都是在沒有條件性強化物呈現(xiàn)的條件下激活記憶的，這也相應的引發(fā)了一系列的爭議。例如，每次記憶激活后是否只出現(xiàn)一種現(xiàn)象?或者是較強的過程掩蓋了較弱的過程?而或是兩者平行的出現(xiàn)只有主要的作用通過行為表現(xiàn)出來?
　　通過對再鞏固和消退的對比研究，研究人員提出了一些再鞏固的邊界條件(boundary condition)：(1)記憶激活持續(xù)的時間(es重現(xiàn)時的持續(xù)時間)，短的記憶激活時間可以誘發(fā)再鞏固現(xiàn)象，而較長的激活持續(xù)時間可以誘發(fā)消退(Duvarci，Mamou，&Nader,2006；Pedreira&Maldonado，2003；Suzuki，Josselyn，&Franldand，2004；Tronson，Wiseman，Olausson，&Taylo，2006)。(2)記憶獲得和干預的相隔時間(age ofthe memory)，即從記憶形成到施加干預時所間隔的時間長度。新記憶(1-3周)越容易誘發(fā)再鞏固，而陳舊的記憶則不容易誘發(fā)再鞏固現(xiàn)象(Eisenberg&Dudai，2004；Milekic&Alberin，2002；Suzuki，et al，，2004；)。(3)記憶的強度(memorystrength)，即條件化訓練過程中條件連結(jié)形成的牢固程度。這與動物在行為訓練中的所接受的訓練輪次成正比，接受的訓練輪次越多動物形成的條件連結(jié)就會越牢固。越是牢固記憶的再鞏固就越不容易受到干擾(Eisenberg，et a1，，2003；Morris，el a1，，2006)。然而有時這些條件之間也會出現(xiàn)交叉，比如，長時間的記憶激活可以誘發(fā)陳舊記憶的再鞏固過程，牢固的恐懼記憶的再鞏固在習得后30天仍然受到蛋白合成抑制的干擾。(Prado-Alcala，Alcata et al，2006；Suzuki，et al，，2004；)此外，短暫的記憶激活也可以不完全的干擾記憶再鞏固現(xiàn)象，導致短暫性的記憶障礙。(Rossato，Bevilaqua，Medina，Izquierdo，&Cammarota，2006)(4)記憶的激活方式，即針對不同的記憶類型(如負性記憶或者正性記憶)在進行記憶激活時所采用的不同行為操作方式：如單純采用呈現(xiàn)CS,或是CS和US共同呈現(xiàn)等。
　　
　　2　再鞏固的分子機制
　　
　　一般而言，蛋白的合成是分子機制的最后環(huán)節(jié)， 無論通過什么樣的細胞轉(zhuǎn)導通路，最終都將調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、蛋白的合成進而影響行為。激活的記憶會經(jīng)歷一段新的活躍而易變的過程重新穩(wěn)定和保持下來，若在記憶激活后注射蛋白合成抑制劑(PSIs)可以干擾原有記憶。蛋白合成抑制劑也用來區(qū)別再鞏固和消退，有實驗證明杏仁核內(nèi)注射PSIs干擾了再鞏固卻沒有干擾消退(Duvarci，et al，，2006)。并不是所有注射了PSIs的實驗都會干擾記憶再鞏固。在海馬注射PSIs沒有干擾到被動回避(inactiveavoidance，IA)的恐懼回憶(Cammarota，Bevilaqua，Medina，&Izquierdo，2004；Taubenfeld，Milekic，Monti，&Alberini，2001)。在PSIs干預情景性恐懼記憶再鞏固20天后出現(xiàn)了記憶的自發(fā)性恢復(Lattal&Abel，2006)，而且在獎賞性和程序性記憶類型中注射PSIs后沒有出現(xiàn)干擾現(xiàn)象(Hemandez，Sadeghian，&Kelley,2002；Hernandez&Kelley,2004)。這些陰性的結(jié)果對再鞏固現(xiàn)象的存在以及再鞏固出現(xiàn)的邊界條件提出了爭議。出現(xiàn)這些結(jié)果可能與實驗技術(shù)層面上操作有關(guān)：注射的位點或者注射的劑量。例如，前面提到的在海馬注射PSls不能干擾IA的再鞏固，但如果更換成系統(tǒng)給藥時就會干擾再鞏固，說明IA記憶是存在再鞏固的(Taubenfeld,et al，，2001)，只不過海馬并沒有參與這個過程。記憶激活后，單次注射PSIs會導致暫時的蛋白合成抑制以及短暫的行為缺陷，但隨著激活后蛋白合成受抑制的時間越長，這種干擾持續(xù)的時間就會越長，至少4周(Milekic，Brown，Castellini，&Alberini，2006)。蚩白合成抑制劑研究再鞏固現(xiàn)象有它的局限性，它僅提供很少關(guān)于激活后突觸重塑的特定細胞機制的信息。比如，有超過90％的蛋白被抑制后，PSls的抑制作用才能顯現(xiàn)出來，而這也反映出它干擾記憶的非特異性。盡管存在這些限制，再鞏固中應用PSIs還是證明了許多的細胞信號和轉(zhuǎn)錄機制參與到了再鞏固中。
　　記憶激活后，檢測活性細胞內(nèi)即刻早基因 (immediate early genes)可以反映參與記憶再鞏固過程的特異腦區(qū)，以及這些腦區(qū)內(nèi)相關(guān)分子機制。線索恐懼記憶激活后，杏仁核和伏隔核的zif268和C-fos的活性增加；情景性恐懼回憶激活后，海馬和前額葉的zif268活性增加，同時觀察到海馬CAl區(qū)的e-los和Jun-b活性也有增加‘Hall，Thomas，&Everitt,2001；Strekalova，et al，2003；Thomas，Hall，&Evefitt，2002)。BLA內(nèi)zif268參與了聽覺恐懼記憶和藥物相關(guān)記憶的再鞏固(Hall，et al，2001；Lee，Di Ciano，Thomas，&Everitt，2005)。此外，即刻早基因的檢測為記憶鞏固和再鞏固在腦機制的差異提供了證據(jù)。在氣味獎賞任務中，外側(cè)松果體的C-fos在任務訓練后和記憶激活時活性增加，而在杏仁核和前額葉皮層只有在訓練后才出現(xiàn)活性增加的現(xiàn)象。即刻早基因sGK3(血清和糖皮質(zhì)激素誘導的蛋白激酶)和NGFI-B(誘導神經(jīng)生長因子B)參與學習的相關(guān)記憶，但只有SGK3參與再鞏固的過程(Kemenes,G，，Kemenes，L，，Michel，Papp，&Muller,2006)。如將果蛋白組和基因序列的技術(shù)應用到記憶再鞏固，檢測記憶激活后基因表達以及蛋白質(zhì)變化將會更好的闡述再鞏固的分子機制，同時也可以為將來的研究中提供新的靶點。
　　已有的研究證據(jù)顯示，一些參與鞏固的轉(zhuǎn)錄因子也參與到了再鞏固的過程。特異性的破壞海馬、杏仁核和前額葉皮層的CREB(cyclicAMP-responseelementbindingprotein)可以干擾聽覺恐懼和情景恐懼記憶的再鞏固(Kida，Josselyn，&Kogan，2002)�？煽ㄒ蛘T發(fā)條件性位置偏愛(CPP)實驗中觀察到NAC核內(nèi)CREB和轉(zhuǎn)錄因子ELKl活性增加(Miller&Marshall，2005)。此外，其他與突觸重塑相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如，NF-kb的活性在再鞏固中是升高的。
　　然而，有些參與再鞏固的轉(zhuǎn)錄因子只參與再鞏固的過程而不涉及鞏固的過程。在情景恐懼模型中發(fā)現(xiàn)海馬中轉(zhuǎn)錄因子Z1F268(zincfmger268)選擇性的參與再鞏固過程而BDNF(brain-derived neurotrophic factor)只參與鞏固過程(Lee，et a1，，2004)。在物體識別任務中，ZIF268同時參與了鞏固和再鞏固過程(Bozeon,et a1，,2002)。ZIF268在這兩個實驗中表現(xiàn)不同的原因可能是由于不同的訓練任務所涉及不同的分子通路所致。此外，ZIF268參與再鞏固的腦區(qū)和記憶類型還包括有BLA和聽覺恐懼和藥物相關(guān)的記憶(Duvarci，Nader,&LeDoux，2005；Lee。et a1，，2005)。另外一個特異性的轉(zhuǎn)錄因子是C／EBPB。在抑制性躲避實驗中，海馬中的C／EBPp參與鞏固而不參與再鞏固。杏仁核內(nèi)情況相反，C／EBPB參與再鞏固不參與鞏固(Tronel，Mflekic，&Alberini，2005)。
　　參與再鞏固的轉(zhuǎn)錄因子會被上游的激酶磷酸化。兩種細胞外信號激酶：ERK和PKA通過轉(zhuǎn)錄因子CREB,ELKl,NF-KB參與再鞏固過程。ERK參與了聽覺恐懼記憶再鞏固，個體認知記憶、條件性位置偏愛(CPP)(Duvarei，et a1，2006；Miller&Marshall，2005；Kelly,Laroehe，&Davis，2003)。 ERK2在記憶再鞏固中所起的關(guān)鍵作用也越來越受到重視(von Hertzen&Giese，2005)。PKA也參與了聽覺恐懼記憶的再鞏固。在BLA內(nèi)注射PKA的抑制劑發(fā)現(xiàn)，記憶在激活后受到干擾，而在激活后注射PKA的激動劑可以提高聽覺性恐懼記憶的再鞏固(Tronson,et al2006)。實驗還發(fā)現(xiàn)BLA內(nèi)的PKA沒有參與恐懼記憶的消退，說明不同的分子機制或者腦區(qū)分別參與了恐懼記憶的再鞏固和消退過程。在訓練后6小時(而非24小時)進行記憶激活，可以觸發(fā)PKA依賴的再鞏固(Kemenes,G，et al-2006)。PKA在記憶再鞏固中的激活存在時間窗。并且實驗還進一步證明了在記憶再鞏固的邊界條件中所提到的：陳舊記憶和新近記憶的再鞏固過程是存在區(qū)別的，而這種區(qū)別很可能與PKA是否參與有關(guān)。
　　
　　3　再鞏固與病理性記憶
　　
　　記憶再鞏固理論的提出為臨床治療各種病理性記憶提供了重要的理論基礎。了解再鞏固細胞和分 子機制可以搞清病理性記憶的病因?qū)W機制以及在研制有針對破壞激活后的記憶新藥等方面有重要的意義。病理性的記憶在激活后會變得不穩(wěn)定且易于受到干擾(治療的時機)。如果病理性記憶在激活后都可以進入到這種不穩(wěn)定的狀態(tài)，那么在這個階段性加干擾，可以用來治療強烈的頑固的病理性記憶，如PTSD，恐懼癥和藥物成癮(Lee，et al，，2004；2005；Miller&Marshall，2005)。在創(chuàng)傷時間的開始給予記憶鞏固的阻止劑是不現(xiàn)實的，應用藥理手段干預再鞏固來消除創(chuàng)傷性的記憶在臨床上就顯得尤為重要。目前這方面的研究主要集中在負性記憶方面。如PTSD(post-traumatic stress disorder)。近幾年來，臨床應用p一腎上腺素受體抑制劑已有效地治療PTSD病人的恐懼性記憶。異常記憶再鞏固機制就是在記憶在激活后不斷的更新，促使不良的記憶長期存在，這也是長期的藥物濫用所致的適應現(xiàn)象。這些適應現(xiàn)象表現(xiàn)在細胞通道持續(xù)的調(diào)整，如cAMfiP和下游的轉(zhuǎn)錄因子，如CREB和FosB。去甲腎上腺素通過cAMP和下游的通路包括ERK和CREB起作用，這些激活的通路可以增強激活后創(chuàng)傷回憶的再鞏固。這種再鞏固的反復和積累效應會導致一段時間內(nèi)病理性記憶不容易消退。
　　4　再鞏固研究的展望
　　
　　再鞏固的研究目前還主要局限在負性記憶相關(guān)的模型上，而對正性情緒相關(guān)的藥物成癮記憶研究還較少。有效干擾藥物成癮記憶的再鞏固將為有效的降低藥物成癮所致的高發(fā)復吸率提供新思路，也將成為未來再鞏固研究一個潛在的發(fā)展方向。本實驗室從事藥物成癮記憶的再鞏固機制方面的研究工作，并在使用藥物干預藥物成癮記憶方面做了一些實踐性的研究工作。
　　未來對再鞏固的研究應從現(xiàn)在的局限在靶分子研究更多的擴展到記憶再鞏固的結(jié)構(gòu)變化的研究，如：參與神經(jīng)重塑和記憶存儲的受體轉(zhuǎn)運和細胞骨架重組，以確定其特定的細胞和分子機制和關(guān)鍵的腦區(qū)定位以及神經(jīng)環(huán)路。記憶的激活是否誘導突觸相關(guān)的細胞骨架結(jié)構(gòu)和受體轉(zhuǎn)運的變化；破壞再鞏固是否逆轉(zhuǎn)鞏固造成的持續(xù)性的結(jié)構(gòu)變化；表觀遺傳機制是否也參與記憶的再鞏固過程，這些都是在將來的再鞏固研究中回答的問題。將再鞏固分子機制的研究從細胞信號通路擴展到結(jié)構(gòu)變化將為研究再鞏固在長時記憶中的功能提供新的思路。而再鞏固現(xiàn)象神經(jīng)機制的研究也將成為精神病神經(jīng)科學領(lǐng)域的焦點問題。

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